Um glicolipídeo imunoestimulante que bloqueia a SARS

Nature Communications volume 14, número do artigo: 3959 (2023) Citar este artigo

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As vacinas profiláticas para o SARS-CoV-2 reduziram a incidência de COVID-19 grave, mas o surgimento de variantes virais que são antigenicamente distintas das estirpes da vacina é preocupante e são desejáveis abordagens preventivas adicionais e de ação ampla. Aqui, relatamos um glicolipídeo denominado 7DW8-5 que explora o sistema imunológico inato do hospedeiro para permitir o rápido controle de infecções virais in vivo. Este glicolípido liga-se ao CD1d nas células apresentadoras de antígenos e, assim, estimula as células NKT a liberar uma cascata de citocinas e quimiocinas. A administração intranasal de 7DW8-5 antes da exposição ao vírus bloqueou significativamente a infecção por três variantes autênticas diferentes do SARS-CoV-2, bem como pelo vírus sincicial respiratório e pelo vírus influenza, em camundongos ou hamsters. Descobrimos também que este efeito antiviral protetor é dirigido ao hospedeiro e específico do mecanismo, exigindo tanto a molécula CD1d quanto o interferon-\(\gamma\). Um composto químico como o 7DW8-5, que é fácil de administrar e barato de fabricar, pode ser útil não só para retardar a propagação da COVID-19, mas também para responder a futuras pandemias muito antes de vacinas ou medicamentos serem desenvolvidos.

Embora a pandemia da COVID-19 tenha devastado a humanidade nos últimos três anos, a resposta científica para desenvolver e implementar contramedidas contra o agente causador, o SARS-CoV-2, tem sido verdadeiramente sem precedentes. Em tempo recorde, medicamentos antivirais1,2 e anticorpos monoclonais3,4 foram acrescentados ao arsenal terapêutico. Da mesma forma, muitas vacinas profilácticas foram desenvolvidas para aproveitar o poder da resposta imunitária adaptativa, tendo várias demonstrado ser altamente protectoras contra infecções sintomáticas5,6. No entanto, à medida que o SARS-CoV-2 continuou a espalhar-se e as variantes virais continuaram a evoluir, as infecções provocadas pela vacinação tornaram-se uma ocorrência comum, particularmente após o surgimento das subvariantes Omicron, que são antigenicamente as mais distintas das estirpes ancestrais7,8. Novas estratégias de prevenção poderiam ajudar a retardar a transmissão deste agente patogénico viral em todo o mundo, incluindo abordagens que explorem o sistema imunitário inato do hospedeiro e permitam o rápido controlo da infecção. Por exemplo, camundongos tratados antes ou logo após a infecção com uma combinação de agonistas 2/6 e 9 do receptor Toll-like (TLR) inalado (Pam2-ODN) demonstraram ser amplamente protetores contra patógenos microbianos, incluindo vírus respiratórios9. Estes agentes induzem a activação das células apresentadoras de antigénios (APC), resultando na libertação a jusante de citocinas antivirais que medeiam a eliminação do vírus. Aqui, avaliamos um agente estimulador de células T natural killer (NKT) para infecções por vírus respiratórios. As células NKT são um subconjunto de linfócitos que possuem características tanto das células natural killer (NK) quanto das células T αβ10,11. Estas células constituem um elemento-chave da resposta imune inata e podem desempenhar um papel não apenas no câncer12,13,14 e em doenças autoimunes15, mas também na proteção contra infecções16,17,18,19. Algumas células NKT possuem um receptor de células T semi-invariante (iTCR) e são, portanto, chamadas de células NKT invariantes (células iNKT), que reconhecem certos glicolipídeos ligados a moléculas CD1d em células apresentadoras de antígenos (por exemplo, células dendríticas ou DCs)20 e Células B21, desencadeando assim uma cascata de citocinas e quimiocinas10,11 (Fig. 1a). Tem havido uma série de estudos mostrando a importância das células iNKT contra infecções virais, como CMV, infecção retroviral, RSV e influenza22,23,24,25,26, bem como o papel das células NKT no contexto da terapia anti-retroviral adaptativa. -resposta imune viral27,28,29,30. O primeiro ligante CD1d identificado foi um glicolipídeo denominado α-galactosilceramida (α-GalCer)31. Desde então, mais de uma dúzia de análogos de α-GalCer foram descritos até o momento14,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43, todos capazes de estimular Células iNKT no contexto de moléculas CD1d, resultando no exercício de atividades contra várias infecções, cânceres e doenças autoimunes, principalmente em um modelo de camundongo. A partir de uma biblioteca focada de glicolipídeos sintéticos, descobrimos um análogo de α-GalCer, 7DW8-5 (Fig. 1a), que também estimula células iNKT no contexto de CD1d, mas exibe atividade imunoestimulatória ainda mais potente em iNKT de camundongos e humanos. células in vitro44. Após estimulação, as células iNKT não apenas secretam citocinas Th1 que possuem efeitos antivirais conhecidos24,25,45, mas também ativam populações de células NK e células T CD8+14,46,47. Cada uma dessas populações de células ativadas poderia liberar múltiplas citocinas, incluindo interferon-γ (IFN-γ) que possui efeitos protetores conhecidos contra diversas infecções virais30,48,49.

2 log reduction of virus replication in the lung (Fig. 1b–f), as well as by the marked reduction of viral nucleocapsid protein in the lung tissue (Fig. 1g). The viral load in the nasal turbinates was also reduced by ~50-fold (Fig. 1f), which is more than the blockade seen with monoclonal antibodies in this tissue compartment67. However, post-exposure administration of 7DW8-5 was ineffective (Fig. 1c), suggesting that this glycolipid will not be useful as a therapeutic, perhaps because its immunostimulatory effects need a sufficient head start in order to slow a fast-replicating virus. We also showed that the protection conferred by 7DW8-5 extended to three authentic SARS-CoV-2 variants, including Omicron subvariants BA.1 and BA.5 in wild-type mice (Fig. 2a, b) and the Delta variant in K18 human-ACE2 transgenic mice and hamsters (Fig. 2c & 2d). Moreover, comparable antiviral activity was observed in mice following challenges with RSV (Fig. 2e) or influenza virus (Fig. 2f, g). Overall, these findings demonstrate the breadth of protection of 7DW8-5 versus three families of respiratory viruses (coronaviruses, paramyxoviruses, and orthomyxoviruses), each of which is not only clinically important but also of pandemic potential./p>