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Nature Communications volume 14, número do artigo: 4895 (2023) Citar este artigo

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O patógeno fúngico oportunista Cryptococcus neoformans causa infecções letais em pacientes imunocomprometidos. Os macrófagos são fundamentais para a resposta do hospedeiro aos criptococos; no entanto, não está claro como o C. neoformans é reconhecido e fagocitado pelos macrófagos. Aqui investigamos o papel do TLR4 na fagocitose não opsônica de C. neoformans. Descobrimos que a perda da função do TLR4 aumenta inesperadamente a fagocitose de criptococos não opsonizados por macrófagos murinos e humanos. O aumento da fagocitose observado nas células Tlr4 -/- foi atenuado pelo pré-tratamento de macrófagos com LDL oxidado, um conhecido ligante de receptores necrófagos. O receptor eliminador, receptor eliminador de macrófagos 1 (MSR1) (também conhecido como SR-A1 ou CD204) foi regulado positivamente em macrófagos Tlr4 -/-. A ablação genética de MSR1 resultou numa diminuição de 75% na fagocitose de criptococos não opsonizados, sugerindo fortemente que é um receptor não opsônico chave para este patógeno. Continuamos mostrando que a captação mediada por MSR1 provavelmente envolve a formação de um complexo de sinalização multimolecular envolvendo FcγR, levando à ativação de SYK, PI3K, p38 e ERK1/2 para impulsionar o remodelamento e a fagocitose da actina. Ao todo, nossos dados indicam um papel até então não identificado para o crosstalk TLR4 / MSR1 na fagocitose não opsônica de C. neoformans.

Cryptococcus neoformans é uma levedura encapsulada que causa infecções potencialmente fatais em humanos e outros animais1,2, com uma carga global estimada em 181.000 mortes anualmente3. A infecção por C. neoformans começa com a inalação de células fúngicas do ambiente para os pulmões1. Dentro dos pulmões, os macrófagos residentes nos tecidos estão entre as primeiras células do sistema imunológico que os fungos encontram4, portanto, acredita-se que a interação entre os macrófagos hospedeiros e os fungos invasores seja um importante determinante da progressão e do resultado da doença. Os criptococos não opsonizados são fracamente fagocitados5, mas como os anticorpos opsonizantes são insignificantes no pulmão saudável6, este baixo nível de captação não opsónica é provavelmente um determinante crítico do curso subsequente de uma infecção. No entanto, não há uma compreensão clara do mecanismo pelo qual os macrófagos detectam e fagocitam C. neoformans na ausência de opsoninas4,7.

A fagocitose, definida como a captação de partículas maiores que 0,5 μm, é um processo significativo na resposta imune inata, pois leva à degradação de patógenos invasores e à apresentação de ligantes microbianos nas moléculas do MHC, ativando assim o braço adaptativo do sistema imunológico8 . A fagocitose não opsônica é iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) na superfície dos micróbios por receptores de reconhecimento de padrões do hospedeiro (PRRs)8. Os PRRs em fagócitos profissionais incluem membros da família do receptor Toll-like (TLR), da família do receptor de lectina tipo C (CLR) e da família do receptor scavenger (SR). Todos estes foram implicados no reconhecimento de C. neoformans em vários graus, com β-1,3-glucanos, mananos e glucuronoxilomanano (GXM) encontrados na parede celular e cápsula de C. neoformans servindo como PAMPs9,10,11, 12,13,14,15. O CLR, Dectina-1 (também conhecido como CLEC7A), é bem conhecido por seu papel no reconhecimento de β-glucanos fúngicos11 e foi identificado como o principal PRR envolvido na fagocitose de Candida albicans16,17. No entanto, trabalhos anteriores descobriram que a Dectina-1 está apenas marginalmente envolvida na fagocitose de C. neoformans não opsonizados, sugerindo que outros receptores não opsônicos para C. neoformans podem ser mais importantes.

Dentro da família TLR, sabe-se que o TLR4 reconhece mananas12 e GXM9 fúngicas, levando à ativação de cascatas de sinalização a jusante. A sinalização de TLR4 é mediada pela resposta primária de diferenciação mieloide das proteínas adaptadoras 88 (MyD88) e pelo interferon-β indutor de adaptador contendo o domínio TIR (TRIF) . A via dependente de MyD88 é usada por todos os TLRs, exceto TLR3, que usa sinalização dependente de TRIF . A via dependente de MyD88 e a via dependente de TRIF levam, em última análise, à ativação do fator nuclear do fator de transcrição κB (NF-κB) e das proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPKs) . A via TRIF também leva à ativação do fator regulador do interferon 3 (IRF3). Estes então atuam ativando a expressão e secreção de citocinas pró-inflamatórias (via MyD88 e TRIF) e interferons tipo I (via TRIF)8,18,21. Notavelmente, os TLRs da membrana plasmática também ativam Rap GTPase e Rac GTPase para ativar integrinas fagocíticas e outros receptores fagocíticos genuínos que são então responsáveis ​​pela absorção de patógenos .