Ativação de célula

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

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A inflamação e os déficits de comportamento social estão associados a vários distúrbios neuropsiquiátricos. Sabe-se que o estresse crônico, um importante fator de risco para depressão e outras condições de saúde mental, aumenta as respostas inflamatórias e os prejuízos no comportamento social. Distúrbios na função mitocondrial foram encontrados em condições de estresse crônico, no entanto, os mecanismos que ligam a disfunção mitocondrial aos déficits de comportamento social induzidos pelo estresse não são bem compreendidos. Neste estudo, descobrimos que o estresse de restrição crônico (RS) induz aumentos significativos nos níveis de DNA mitocondrial livre de células séricas (cf-mtDNA) em camundongos, e o tratamento sistêmico com desoxirribonuclease I (DNase I) atenuou os déficits comportamentais sociais induzidos por RS. Nossas descobertas revelaram papéis potenciais da mitofagia e da proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS) na mediação de mudanças induzidas pelo estresse crônico nos níveis de cf-mtDNA e no comportamento social. Além disso, mostramos que a inibição do receptor Toll-like 9 (TLR9) atenua os déficits de comportamento social induzidos pelo mtDNA. Juntas, estas descobertas mostram que a sinalização cf-mtDNA-TLR9 é crítica na mediação dos défices de comportamento social induzidos pelo stress.

As experiências stressantes fazem parte da vida quotidiana, mas as condições de stress crónico têm um impacto negativo na nossa saúde e bem-estar. O estresse crônico tem sido implicado na fisiopatologia de muitos transtornos neuropsiquiátricos, especialmente na ansiedade, transtornos de humor e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) [1, 2]. Prejuízos significativos nos comportamentos sociais e reduções na cognição social e na motivação social foram relatados nesses transtornos [3, 4]. Além disso, estudos com roedores mostraram deficiências no comportamento social, como reduções na interação social após condições de estresse crônico [5,6,7,8,9,10,11]. Além disso, mudanças crônicas no comportamento social induzidas pelo estresse estão associadas a reduções em moléculas que desempenham papéis importantes no equilíbrio de excitação/inibição e na função sináptica [12,13,14,15]. No entanto, o mecanismo que liga o stress crónico aos défices de comportamento social não é bem compreendido. Sabe-se que a administração sistêmica de antígenos resulta em diversas alterações comportamentais e de humor em humanos [16,17,18,19,20]. Além disso, as condições de estresse crônico estão associadas ao aumento das respostas inflamatórias em humanos e em modelos animais [20,21,22,23,24,25,26,27,28]. Em roedores, foi demonstrado que o estresse crônico imprevisível [20, 21], o estresse crônico do adolescente [22] e a derrota social repetida [23] induzem aumentos nos marcadores pró-inflamatórios no sistema nervoso central (SNC) e na periferia. Além disso, repetidas derrotas sociais resultaram na infiltração de monócitos periféricos no cérebro, que foram associados ao comportamento semelhante à ansiedade em camundongos [26, 29, 30].

Sabe-se também que condições estressantes alteram os componentes mitocondriais, a capacidade de produção de energia mitocondrial e a morfologia mitocondrial [31,32,33]. O DNA mitocondrial (mtDNA) é deficiente em histonas e mecanismos de reparo eficazes e, portanto, o mtDNA pode ser mais propenso a danos induzidos por estresse [34,35,36,37]. Conseqüentemente, as condições de estresse promovem a liberação de mtDNA das mitocôndrias para o citosol ou espaço extracelular [35]. Sabe-se que o mtDNA circulante livre de células (cf-mtDNA) ativa a sinalização do receptor Toll-like 9 (TLR9), que resulta na ativação de várias citocinas pró-inflamatórias [38]. Foi demonstrado que o estresse crônico aumenta os níveis de mtDNA no sangue em camundongos [37, 39]. Em estudos clínicos, foram encontrados níveis aumentados de mtDNA no sangue em indivíduos que sofreram perda dos pais ou maus-tratos na infância e com psicopatologia, incluindo depressão grave [40]. Um mtDNA sanguíneo mais elevado também foi encontrado em indivíduos com níveis clínicos de sintomas depressivos [41,42,43,44] e em tentativas de suicídio [45]. Como o mtDNA está associado à inflamação [46,47,48], é importante compreender o papel do mtDNA na inflamação crônica induzida pelo estresse e nos efeitos comportamentais.